Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.47, доктор медицинских наук Голованова, Елена Владимировна

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Голованова, Елена Владимировна

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Актуальность проблемы

1.2. Патогенез внутрипеченочного холестаза

1.3. Клинические проявления внутрипеченочного холестаза

1.4. Лабораторная диагностика внутрипеченочного холестаза

1.5. Особенности клинико-биохимических проявлений внутрипеченочного холестаза при ХЗП различной этиологии

1.6. Свертывающая система крови при внутрипеченочном холестазе

1.7. Фосфорно-кальциевый обмен при внутрипеченочном холестазе

1.8. Качество жизни больных ХЗП различной этиологии с внутрипеченочным холестазом

1.9. Лечение больных с внутрипеченочным холестазом при ХЗП различной этиологии

1.9.1. Лечение больных с внутрипеченочным холестазом различной этиологии урсодеоксихолевой кислотой

1.9.2.Лечение больных с внутрипеченочным холестазом различной этиологии адеметионином

1.9.3. Гепатосан и энтеросан — новые препараты для лечения ХЗП

1.9.4.Лечение больных с внутрипеченочным холестазом аутоиммунного генеза будезонидом

1.9.5. Лечение больных с «перекрестом» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1.Частота выявления внутрипеченочного холестаза и особенности его клинических проявлений при ХЗП различной этиологии

3.2. Уровни холемии и различия в спектре сывороточных желчных кислот при внутрипеченочном холестазе различной этиологии

3.3. Комплексная оценка степени повышения ферментов и билирубина при внутрипеченочном холестазе различной этиологии

3.4. Влияние внутрипеченочного холестаза различной этиологии на характер дислипидемий

3.5. Влияние внутрипеченочного холестаза различной этиологии на плазменное звено свертывающей системы крови

3.6. Влияние внутрипеченочного холестаза различной этиологии на фосфорно - кальциевый гомеостаз

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ С ВНУТРИПЕЧЕНОЧНЫМ ХОЛЕСТАЗОМ

4.1. Результаты лечения больных первичным билиарным циррозом

4.2. Результаты лечения больных алкогольной болезнью печени с внутрипеченочным холестазом

4.3. Результаты лечения больных вирусно-алкогольными заболеваниями печени с внутрипеченочным холестазом

4.4. Результаты лечения больных «перекрестом» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Гастроэнтэрология», 14.00.47 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени»

Синдром внутрипеченочного холестаза (ВПХ), развивающийся при поражениях печени любой этиологии, привлекает внимание гепатологов вследствие постоянного роста заболеваемости хроническими заболеваниями печени (ХЗП), индуцированных алкоголем, вирусами, медикаментами, нарушениями обмена [1,2,6,40,41,58]. Усовершенствование лабораторных методов диагностики, а также привлечение новейших медицинских технологий позволяет диагностировать наличие ВПХ на самых ранних («бессимптомных») стадиях, что также приводит к увеличению частоты выявления ВПХ [1,2,40].

Любой патологический процесс в пределах печени (с поражением гепатоцитов и/или желчных канальцев), развивающийся при действии лекарственных препаратов, инфекционных агентов, генетических, аутоиммунных и метаболических факторов может сопровождаться ВПХ [2,40,58]. Основными патогенетическими факторами развития ВПХ являются нарушения работы специальных транспортных систем под влиянием повреждающих агентов, а также нарушения липидного состава, проницаемости мембран и целостности структур цитоскелета и канальцев.

Затруднение оттока желчи по желчным ходам сопровождается поступлением в кровь значительного количества ЖК, холестерина, билирубина и других компонентов желчи, что приводит к возникновению зуда, желтухи, развитию астенического синдрома (нарушение сна, раздражительность, слабость), снижению иммунитета, формированию затяжных и хронических форм болезни, снижению качества жизни (КЖ) и ухудшению прогноза [2,40,58].

В основе ВПХ лежат нарушения синтеза, секреции или оттока желчи, развивающиеся в ситуациях, когда обтурация желчевыводящих путей отсутствует, но имеется повреждение на любом участке от базолатеральной мембраны гепатоцита до Фатерова соска различными факторами (токсическими, лекарственными, инфекционными, генетическими, аутоиммунными, метаболическими и др.), нарушающими работу мембранных транспортеров [2,25,26,27,33,40,83].

Клиницистам хорошо известны трудности, возникающие при дифференциальном диагнозе ВПХ, т.к. клинико-биохимические признаки холестаза различного генеза весьма схожи [1,5,58]. Внутрипеченочный холестаз, проявляющий себя гиперферментемией, гипербилирубинемией, повышением уровня желчных кислот и липидов, нарушениями гемокоагуляции и фосфорно-кальциевого гомеостаза, не только резко утяжеляет состояние больного и ухудшает прогноз исхода заболевания, но и требует значительного увеличения объемов проводимого лечения.

Между тем, не смотря на многочисленные экспериментальные и клинические исследования, касающиеся диагностики и лечения ВПХ [41,46,49,51,58,78,86,87,118], остается ряд нерешенных вопросов, что диктует необходимость продолжения изучения этой проблемы. Так, отсутствует сравнительная характеристика клинических проявлений холестаза при хронических заболеваниях печени алкогольной, вирусной, лекарственной, метаболической этиологии. Отсутствует комплексная оценка повышения активности ферментов: щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), лейцинаминопептидазы (ЛАП). Отсутствует сравнительная характеристика содержания и спектра сывороточных ЖК, недостаточно изучен характер дислипидемий при ВПХ различного генеза.

Отсутствие комплексной оценки взаимосвязей маркеров холестаза между собой, с показателями клинико-биохимической активности воспаления и белково-синтетической функции печени не позволяет определить их значение для проведения дифференциального диагноза ВПХ различной этиологии, оценки тяжести и прогноза. Отсутствие понятия степени тяжести ВПХ не позволяет полноценно и дифференцированно оценивать состояние больного, риск развития осложнений и прогрессирования печеночной недостаточности (ПН).

Известно, что наличие холестаза вследствие дефицита ЖК в кишечнике осложняется нарушением всасывания, дефицитом жирорастворимых витаминов (D, К) и расстройством минерального обмена [2,8,40,58]. Однако, в литературе отсутствуют систематизированные представления о влиянии ВПХ и его тяжести на свертывающую систему крови и фосфорно — кальциевый обмен.

Представляется недостаточно изученным качество жизни (КЖ) больных при ХЗП различной этиологии с холестазом и возможность использования параметров КЖ для оценки эффективности лечения.

Существующие терапевтические подходы, направленные на коррекцию клинических и биохимических изменений при холестазе, требуют осмысления, т.к. имеется потребность в разработке оптимальных схем (алгоритмов) лечения, определяемых как нозологической формой, так и тяжестью заболевания.

В связи с вышеизложенным, научная проблема данного исследования является весьма актуальной. Низкая научно-диагностическая ценность лабораторных маркеров холестаза, невозможность использования их уровней с целью уточнения происхождения и оценки тяжести ВПХ, не соответствует современным требованиям дифференцированного подхода к лечению.

Совершенствование диагностики внутрипеченочного холестаза путем изучения особенностей клинико-биохимической картины при хронических заболеваниях печени различной этиологии с холестазом и разработка дифференцированного подхода к лечению.

1. Определить частоту развития и особенности клинических проявлений синдрома ВПХ при ХЗП различной этиологии: аутоиммунной, алкогольной, вирусной, медикаментозной, метаболической.

2. Выявить различия в содержании и спектре сывороточных ЖК у больных с ВПХ различной этиологии, уточнить возможность их использования для дифференциального диагноза, установить взаимосвязи с показателями воспаления и белково-синтетической функции печени.

3. Дать комплексную оценку степени повышения активности щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, лейцинаминопептидазы, соотношению их уровней при ВПХ различной этиологии, возможности их использования для дифференциальной диагностики и оценки тяжести ВПХ.

4. Систематизировать представления о характере дислипидемий при ВПХ различной этиологии и соотношении концентраций липидов с другими показателями холестаза с целью использования для оценки тяжести и прогноза заболевания.

5. Разработать определение степени тяжести холестаза и классификацию ВПХ с учетом выраженности изменений биохимических показателей и их взаимосвязей.

6. Уточнить влияние ВПХ на плазменное звено свертывающей системы крови при ХЗП различной этиологии.

7. Уточнить влияние ВПХ на фосфорно-кальциевый обмен у больных ХЗП различной этиологии.

8. Сравнить эффективность комбинированного лечения и монотерапии больных с ВПХ различной этиологии.

9. Разработать алгоритмы обследования, дифференциальной диагностики и лечения ВПХ.

На большом клиническом материале определены частота развития и особенности клинических проявлений ВПХ различной этиологии (аутоиммунной, алкогольной, вирусной, лекарственной, метаболической).

Впервые дана комплексная оценка изменениям уровней и различиям в спектре сывороточных ЖК при ВПХ различной этиологии. Предложены новые дифференциально-диагностические показатели — коэффициенты биотрансформации желчных кислот (Кбтжк) — отражающие соотношения первичных и вторичных ЖК.

Впервые на большом клиническом материале дана комплексная оценка уровней повышения ферментов (ЩФ, ГГТТТ, ЛАП), а также характера дислипидемий при ВПХ различной этиологии. Предложены новые дифференциально-диагностические показатели — коэффициенты ферментной активности холестаза (КФАх)5 основанные на соотношениях уровней ферментов при ВПХ различной этиологии.

Предложены новые показатели — фермент-холемические коэффициенты (КфХ), отражающие соотношения уровней ферментов холестаза и сывороточных ЖК, а также холе-липидемические коэффициенты (КхлХ основанные на соотношениях уровней сывороточных ЖК и липидов. Значения КфХ и Кхл позволяют прогнозировать прогрессирование печеночной недостаточности при ВПХ различного генеза.

Предложено понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза» (СТВПХ). Определены показатели для оценки СТВПХ, для которых методами статистической обработки обоснованы уровни лабораторных параметров, позволившие выделить степени тяжести ВПХ: нулевую, легкую, среднюю и тяжелую.

Уточнено влияние ВПХ на плазменное звено свертывающей системы крови при ХЗП различной этиологии. Установлено, что ВПХ при алкогольных, вирусных и сочетанных (вирус+алкоголь) поражениях печени сопровождается выраженной гипокоагуляцией, что подтверждается достоверным снижением протромбинового индекса (ПТИ) по мере нарастания холемии. Наряду с этим, при первичном билиарном циррозе (ПБЦ), перекрестном синдроме (ПС) ПБЦ и аутоиммунного гепатита (АИГ) и первичном склерозирующем холангите (ПСХ) выявлена склонность к гиперкоагуляции за счет гиперфибриногенемии.

Установлено, что нарушение фосфорно-кальциевого гомеостаза при ВПХ проявляется прежде всего гипокальциемией, а также снижением кальция и фосфора в суточной моче, максимально выраженными при алкогольных, вирусных и вирусно-алкогольных заболеваниях печени (ВАЗП). Показано, что тяжесть этих нарушений достоверно прогрессирует с нарастанием СТВПХ и не коррелирует со сроками существования ВПХ.

Впервые проведено лечение больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ урсодеоксихолевой кислотой (УДХК) в сочетании с будезонидом (БЗ), а также больных ПБЦ - урсодеоксихолевой кислотой в сочетании с гепатосаном и энтеросаном. Установлено положительное влияние данных комбинаций препаратов на снижение СТВПХ. Показаны преимущества и универсальность комбинированной терапии (УДХК + адеметионин), сопровождающейся в короткие сроки эффективным снижением тяжести ВПХ при ХЗП различной этиологии.

Выявлено ухудшение КЖ при ВПХ различной этиологии за счет снижения физической активности (ФА), физической работоспособности (ФР), общего здоровья (03), психического здоровья (ПЗ), энергичности (Э), подавленного эмоционального состояния (ЭС), наличия кожного зуда (КЗ). Установлено положительное влияние терапии на эти показатели, что позволяет оценивать эффективность лечения.

С использованием предложенных коэффициентов и статистически обоснованных уровней лабораторных показателей разработаны классификация

ВПХ по степени тяжести, алгоритмы обследования, диагностики и лечения больных ХЗП с холестазом. дифференциальной

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Применение сравнительной характеристики клинических проявлений ВПХ при ХЗП различной этиологии, разработанных дифференциально-диагностических алгоритмов и классификации ВПХ по степени тяжести позволяет врачу клинической практики осуществлять дифференцированную диагностику заболевания и оценку состояния больного.

Для оценки функционального состояния печени при ВПХ любой этиологии предложены коэффициенты соотношений маркеров ВПХ: КФХ и Кхл

Выявленные отличия в состоянии свертывающей системы крови при ВПХ различной этиологии необходимо учитывать в определении риска развития геморрагических и тромботических осложнений, в том числе при планировании оперативных вмешательств.

Установлена эффективность и универсальность комбинированной терапии при лечении ВПХ средней и тяжелой степени. Показаны эффективность лечения больных ПБЦ гепатосаном и энтеросаном в сочетании с УДХК и преимущества лечения больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ комбинацией БЗ и УДХК.

Разработаны алгоритмы обследования и лечения больных с ВПХ, позволяющие практическому врачу осуществлять дифференцированный комплексный подход к ведению данной категории пациентов.

Установлено снижение КЖ у больных с ХЗП различной этиологии с ВПХ, показана целесообразность использования показателей КЖ для оценки эффективности лечения.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Предложено понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза», основанное на комплексной оценке гиперферментемии, холемии, гиперлипидемии и гипербилирубинемии, позволяющее оценивать тяжесть нарушений гомеостаза и токсического действия ЖК и других компонентов желчи на функциональное состояние печени, частоту и степень развития осложнений. Выделены следующие степени тяжести ВПХ: нулевая, легкая, средняя, тяжелая.

2. Разработка и введение в клиническую практику новых показателей: коэффициентов биотрансформации желчных кислот (соотношение уровней первичных и вторичных ЖК - КНгжкi =ТХК/Т ДХК, КБгжк2 =ГХК/ГДХК, КБтжкз=ХК/ДХК), коэффициентов ферментной активности холестаза (соотношение уровней ферментов - КФах1=ГГТП/ЩФ, КФЛх2=ГГТП/ЛАП, Кфахз=ЩФ/ЛАП), а также дифференциально-диагностических алгоритмов, основанных на значениях этих коэффициентов, повышает диагностическую ценность определения маркеров холестаза.

3. Разработка и введение в клиническую практику новых показателей: фермент-холемических коэффициентов (соотношение уровней ферментов и ЖК - Кфх1=ЩФ/ЖК, Кфх2=ГТТПУЖК, КФХз=ЛАП/ЖК) и холе-липидемических коэффициентов (соотношение уровней ЖК и липидов - КХл1=ЖК/ХС, КХЛ2=ЖК/ТГ, Кхлз=ЖК/ЛПНП, Кхл4=ЖК/ЛПВП) повышает диагностическую ценность определения маркеров холестаза, позволяя оценивать прогрессирование печеночной недостаточности у больных с ВПХ.

4. При ВПХ частота развития и тяжесть коагулопатий и фосфорно-кальциевого дисбаланса прогрессируют по мере нарастания СТВПХ.

5. Комбинация УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг с адеметионином (в суточной дозе 800мг парентерально 14 дней, затем 1600 мг внутрь 14 дней) является универсальной для лечения больных с ВПХ любого генеза и способствует в срок 28 дней максимальному снижению степени тяжести ВПХ и улучшению качества жизни.

6. Комбинация УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг с гепатосаном в суточной дозе 0,8г и энтеросаном в суточной дозе 0,6г, применяемая в течение 20 дней, является эффективной для лечения больных ПБЦ и приводит к снижению степени тяжести ВПХ и улучшению качества жизни.

7. Комбинация будезонида в суточной дозе 9мг с УДХК в суточной дозе 1315 мг/кг, применяемая в течение 6 месяцев, является средством выбора для лечения больных «перекрестом» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита, сопровождаясь более чем в 90% случаев переходом ВПХ тяжелой степени в среднюю и легкую при минимальном количестве побочных эффектов.

8. Применение предложенного алгоритма лечения позволит осуществлять дифференцированный подход к лечению больных ХЗП с ВПХ.

По теме исследования опубликовано 32 научные работы за период 20012008 гг., из которых 15 в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Основные положения, выводы и рекомендации по обследованию и лечению больных с внутрипеченочным холестазом при ХЗП различной этиологии используются в практической работе отделений Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ЦНИИГ) Департамента Здравоохранения г. Москвы.

Результаты исследования представлены и обсуждены на клинических конференциях (2003 - 2007 гг.), научных сессиях и съездах (2003 - 2008 гг.) Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии; Славяно-Балтийских гастроэнтерологических форумах (2005 — 2008 гг., Санкт-Петербург); пленумах научного общества гастроэнтерологов России (2004 -2008 гг.); национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2004 - 2008 гг.), научно-клинических конференциях для практических врачей г. Москвы (2003 -2007 гг.), IV конференции с международным участием «Проблемы качества жизни в здравоохранении» (Турция, 2006г.), очередном съезде азиатско-тихоокеанского общества по изучению печени (APASL - ноябрь 2007).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 275 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 62 отечественных и 213 зарубежных литературных источника. Работа иллюстрирована 45 рисунками, 57 таблицами. В диссертации приведено 4 клинических наблюдения.