Выбор ингибитора протонной помпы при проведении эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Маастрихт V

Статья обзорного типа, посвященная одной из ведущих проблем гастроэнтерологии – выбору ингибитора протонной помпы (ИПП) с целью повышения эффективности эрадикационной терапии Helicobacter pylori. На основании анализа результатов экспериментальных и клинических исследований был сделан вывод о том, что рабепразол обладает рядом отличительных особенностей среди остальных ИПП, определяющих высокую целесообразность его выбора для проведения успешной эрадикационной терапии. Среди них – максимальный эффект уже после первого приема; доза рабепразола ниже по сравнению с дозами других ИПП (наивысшая фармакологическая активность); рабепразол надежнее подавляет секрецию соляной кислоты, потому что его разрушение в печени не зависит от наличия полиморфизмов гена цитP450, и эффекты рабепразола предсказуемы; рабепразол безопасен для пациентов, принимающих несколько препаратов одновременно; рабепразол обладает рядом плейотропных эффектов. Существенным доводом в пользу назначения дженериков всегда была их меньшая стоимость по сравнению со стоимостью оригинального препарата, однако они далеко не всегда обладают должной биологической, фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату. В настоящее время врачам и их пациентам предлагается произведенный компанией «Д-р Редди'с» Разо® – дженерик рабепразола, который сочетает в себе высокую клиническую эффективность оригинального препарата, безопасность применения, экономическую доступность и высокую культуру производства в соответствии с критериями GMP, зарегистрированный FDA в «Оранжевой книге» в категории АВ.

Ключевые слова: эрадикация Н. pylori, ингибиторы протонной помпы, рабепразол, дженерик, Разо®.

Для цитирования: Казюлин А.Н., Гончаренко А.Ю. Выбор ингибитора протонной помпы при проведении эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Маастрихт V. РМЖ. 2017;10:712-717.

The choice of proton pump inhibitor in the eradication therapy of Нelicobacter pylori infection. Maastricht V Kazyulin A.N., Goncharenko A.Yu.

Moscow State Medical Stomatological University named after А.I. Evdokimov

The review is devoted to one of the main problems in gastroenterology - the choice of proton pump inhibitor (PPI) in order to increase the effectiveness of eradication therapy of Helicobacter pylori. Based on the analysis of the results of experimental and clinical studies, it has been concluded that rabeprazole has a number of distinctive features among the other PPIs that determine the high feasibility of its choice for successful eradication therapy. Among them - the maximum effect after the first intake; the dose of rabeprazole is lower in comparison with the doses of other PPIs (the highest pharmacological activity); rabeprazole reliably suppresses the secretion of hydrochloric acid, because its destruction in the liver does not depend on the presence of polymorphisms of the cytP450 gene, and the effects of rabeprazole are predictable; rabeprazole is safe for patients taking several drugs at the same time; rabeprazole has a number of pleiotropic effects. The lower cost of generics compared to the cost of the original drug has always been an important reason for their appointment, but they do not always have the proper biological, pharmaceutical and therapeutic equivalence to the original drug. At present, doctors and their patients are offered the Razo® generic rabeprazole produced by Dr Reddy’s®, which combines the high clinical efficacy of the original drug, safety of use, economic accessibility and high production culture in accordance with GMP criteria, registered FDA in the "Orange Book" in the AB category.

Key words: H. pylori eradication, proton pump inhibitors, rabeprazole, generic, Razo®. For citation: Kazyulin A.N., Goncharenko A.Yu. The choice of proton pump inhibitor in the eradication therapy of Helicobacter pylori infection. Maastricht V // RMJ. 2017. № 10. P. 712–717.

Статья посвященная проблеме выбора ингибитора протонной помпы

0,8). При поступлении в клетку ИПП в условиях кислого рН происходят активация и протонирование препарата, что, в свою очередь, приводит к его связыванию с протонной помпой в секреторных канальцах. Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток определяется показателем константы ионизации или диссоциации (рКа), варьирующей от 3,8 до 5,0 у разных представителей ИПП. Чрезвычайно низкий уровень рН в просвете секреторного канальца и уровни рКа позволяют ИПП избирательно накапливаться в париетальной клетке более чем в 1000-кратном количестве по отношению к концентрации в крови. Однако различия между ИПП по величине рКа приводят к их различной аккумуляции в париетальных клетках, кислотоустойчивости и степени активации [18, 33, 35, 39–42]. Рабепразол имеет наивысший по сравнению с этим показателем у других ИПП показатель рКа (пантопразол, лансопразол – 3,83; омепразол/эзомепразол – 4,06; рабепразол – 4,53) [41]. Это является причиной его более ранней трансформации в активную форму в сравнении с другими ИПП, что предопределяет более быстрое блокирование протонной помпы и, соответственно, ингибирование кислотообразования. Рабепразол является наименее стабильным в кислотном окружении благодаря уровню рКа и поэтому легко активируется не только при низком, но и при достаточно высоком уровне рН, т. е. в слабокислой среде, в то время как активность других ИПП при повышении уровня рН снижается. Соответственно, наиболее быстро ингибирует кислотообразование именно рабепразол как самый кислотонеустойчивый агент, более медленно — омепразол и ланзопразол, самое медленное действие оказывает пантопразол. Большинство париетальных клеток имеет рН около 1, но часть из них — около 3. Последнее обстоятельство объясняется различной степенью стимуляции париетальных клеток и их возрастом. Поскольку рабепразол крайне нестабилен даже при средних значениях рН=3, то он активируется и в этих условиях ингибирует протонную помпу как «старых», так и недостаточно стимулированных «молодых» париетальных клеток. Это позволяет ему обеспечивать свое преимущество по отношению к другим ИПП при средних показателях рН в просвете секреторных канальцев (в среднем примерно в 10 раз сильнее) [40]. Метаболический профиль рабепразола в существенной мере отличается от такового остальных ИПП. Уникальным аспектом препарата по сравнению с другими ИПП является тот факт, что цитохромы CYP2C19 и CYP3A4 лишь частично вовлекаются в метаболизм рабепразола. Основным путем его метаболизма является неэнзиматическое восстановление в тиоэфир-рабепразол (80%) [39, 40, 43, 44], что обеспечивает более стабильный антисекреторный эффект вне зависимости от того, к какому типу метаболизаторов относятся пациенты: к «быстрым», «промежуточным» и «медленным» [33, 40, 45, 46], как отмечено в рекомендациях V Маастрихтского/Флорентийского консенсуса. Показано, что соотношение средних уровней показателей «область под кривой время — концентрация (AUС)» для лиц с медленным метаболизмом и быстрым метаболизмом отличается у различных ИПП: омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол (6,3, 4,7, 6,0 и 1,8 соответственно) [40]. Соответственно, рабепразол имеет наименьшие различия в показателях AUC между группами субъектов с медленным и быстрым метаболизмом ИПП в сравнении с таковыми у других представителей этого класса. Указанные факты наглядно подтверждают теоретические предпосылки относительно меньшей зависимости метаболизма рабепразола от генетического полиморфизма CYP2C19 [40]. Предлагается ранжировать зависимость ИПП от генетического полиморфизма CYP2C19 в такой последовательности: омепразол > пантопразол > лансопразол > рабепразол. Наиболее интересно то обстоятельство, что повторные дозы омепразола у субъектов с медленным метаболизмом увеличивают AUC, а при назначении рабепразола этот эффект отсутствует [18, 40]. Таким образом, генетический полиморфизм CYP2C19 может влиять на эффективность практически всех ИПП, кроме рабепразола [39, 47, 48]. Это обосновывает его предпочтительное использование в странах Европейского региона (в т. ч. в России), где высока распространенность фенотипа «быстрых» метаболизаторов [13]. Известно, что при пероральном приеме все ИПП подвергаются пресистемному метаболизму (первичному прохождению через печень), влияние их на активность ферментов собственной биотрансформации будет проявляться в отношении биодоступности препаратов. Причем биодоступность эзо-, оме-, лансо-, пантопразола закономерно зависит от генетического полиморфизма CYP2C19 [49–52], что может быть причиной вариации биодоступности и, как следствие, неоднородных клинических результатов. Единственный ИПП, биодоступность которого не зависит от генетического полиморфизма CYP2C19, – рабепразол, поэтому его клинический эффект предсказуем [52, 53]. Влияние препаратов ИПП или их метаболитов на ферменты собственного метаболизма может отражаться и на времени достижения постоянно действующей концентрации ИПП при длительном применении [39]. Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что некоторые ИПП (омепразол, эзомепразол) при регулярном применении имеют некоторый латентный период, необходимый для достижения постоянной концентрации в плазме крови [20, 52]. Этот эффект объясняется тем, что после первого приема эзомепразол разрушается двумя ферментами: CYP2C19 и 3A, что приводит к образованию эзомепразола сульфона, ингибирующего CYP2C19. Таким образом, при повторном введении практически весь метаболизм эзомепразола осуществляется только одним ферментом – CYP3A. Это торможение длится в течение более 24 ч и вызывает прогрессивное снижение клиренса последующих ежедневных доз эзомепразола [53]. В течение первых 5–7 дней лечения такой блокирующий эффект нарастает, а затем стабилизируется; этим можно объяснить различия, наблюдаемые в ходе исследований с применением однократных или повторных доз препарата [20]. Данные свойства рабепразола крайне важны для пациентов, принимающих большое количество лекарственных препаратов, важным фактором является меньшее сродство препарата с системой цитохрома Р450, и это позволяет избежать избыточного лекарственного взаимодействия у пациентов с сочетанной патологией [54, 55]. Наряду с основным действием рабепразола большой интерес медицинского сообщества вызывают плейотропные эффекты ИПП. Так, продолжает изучаться прямой антихеликобактерный эффект рабепразола. В исследовании in vitro продемонстрировано, что рабепразол и его активный метаболит тиоэфир более чем в 64 раза эффективнее омепразола в редукции двигательной активности H. pylori [56]. В другом исследовании показано выраженное подавляющее действие рабепразола и его метаболита тиоэфира на рост и двигательную активность штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину, многократно превышающее таковое у омепразола [57]. Одним из возможных механизмов данного действия является блокирование подвижности H. pylori, которая осуществляется полярно расположенными жгутиками, она необходима для колонизации слизистой оболочки желудка и является одним из важнейших факторов вирулентности. Концентрация для подавления 50% активности H. pylori составляет для деривата рабепразола тиоэфира, рабепразола, лансопразола и омепразола соответственно 0,25, 16, 16 и более 64 мг/мл. Соответственно, из всех ИПП наибольшим подавляющим подвижность инфекта действием обладают рабепразол и его дериват тиоэфир, другие кислотоподавляющие препараты или противохеликобактерные средства не обладают таким эффектом [56, 58]. В настоящее время появляется все больше данных, свидетельствующих о снижении эффективности ЭТ H. pylori при использовании стандартных схем, что в значительной мере объясняется увеличением устойчивости бактерии по отношению к антибиотикам за счет формирования биопленок на поверхности микроорганизма, что усложняет проникновение лекарственных средств внутрь патогена, генетической вариабельностью вида. В связи с этим особый интерес представляет информация о том, что рабепразол усиливает активность различных антибиотиков. В частности, минимальные ингибиторные концентрации метронидазола и амоксициллина при действии на штаммы с множественной лекарственной устойчивостью в присутствии рабепразола снижаются в 4 раза [59]. Одно из возможных объяснений этого явления заключается в том, что ИПП выводятся из клетки H. pylori, как и антибиотики, за счет работы системы, обеспечивающей экспорт лекарственных препаратов из клетки с конкуренцией за выход из нее, вследствие чего их выход будет уменьшаться, что приведет к усилению активности антибиотиков. Рабепразол как наиболее гидрофобный из всех ИПП может легко пассивно входить через мембрану. При выходе через систему переноса он, конкурируя с антибиотиками за систему, обеспечивающую экспорт лекарственных средств из клетки, может уменьшать выход антибиотиков, что приведет к увеличению их концентрации внутри клетки H. pylori и, соответственно, увеличит их активность [58]. Кроме того, ряд исследований продемонстрировал действие рабепразола на моторику верхних отделов ЖКТ. Показаны клинический эффект купирования симптомов, изменение его эвакуаторной функции. Оценка эвакуаторной функции желудка методом дыхательного теста с приемом жидкой пищи и 13С-ацетатом продемонстрировала, что назначение рабепразола замедляет скорость эвакуации пищи из желудка, что сопровождается улучшением его аккомодации [60–62]. Ключевым механизмом возникновения постпрандиального дистресс-синдрома является нарушение аккомодации желудка к поступающей пище, что лежит в основе симптома раннего насыщения и чувства переполнения после приема даже небольших объемов пищи. Назначение рабепразола увеличивало время эвакуации жидкости из желудка, что демонстрировал дыхательный тест с 13С-ацетатом (0,65±0,12 ч против исходного 0,77±0,12 ч, р=0,035), так же как и замедление экскреции 13CO2 в выдыхаемом воздухе [58]. Кроме того, было показано, что рабепразол замедляет эвакуацию жидкости с растворенными солидными компонентами. Скорость эвакуации жидкости из желудка отражает взаимосвязь между внутрижелудочным давлением и резистентностью его пилорического отдела, вероятно, рабепразол снижает внутригастральное давление, тем самым улучшая аккомодацию желудка [58]. Быстрое введение 1 л воды приводит к повышению давления на стенки желудка. В случае нарушения аккомодации желудка происходит быстрая эвакуация жидкости. Признаки замедления эвакуации большого объема введенной жидкости отражают улучшение функции аккомодации. Возможным механизмом данного эффекта рабепразола является усиление продукции оксида азота, что приводит к расслаблению проксимальных отделов желудка в ответ на прием пищи [62]. В эксперименте при неоднократном применении (1 р./сут в течение 3 дней) рабепразол усиливал заживление эрозий слизистой оболочки желудка у крыс, вызванных введением абсолютного этанола [63]. Общая длина эрозий после 3 дней приема рабепразола уменьшалась на 80%. Есть мнение, что данный эффект связан с воздействием препарата на NO-синтазу, т. к. вызванные индометацином язвы устраняются под действием L-аргинина (субстрата NO-синтазы) и нитроглицерина (донора NO) [64]. Еще одним плейотропным эффектом рабепразола является его гастропротективный эффект за счет воздействия на слизисто-бикарбонатный барьер желудка [46, 58, 65]. Так, в двойном слепом исследовании на добровольцах под воздействием рабепразола статистически достоверно возросла концентрация муцина как в стимулированную пентагастрином (3,36±0,39 против 1,50±0,32 мг/мл, р<0,001), так и в базальную фазы секреции (3,31±0,38 против 2,28±0,36 мг/мл, р<0,01). Содержание слизи выросло с 0,96±0,08 против 0,36±0,06 мг/мл, р<0,0001, и с 0,82±0,09 против 0,58±0,09 мг/мл, р<0,05, соответственно. Вязкость желудочного сока также возросла в обе фазы – р<0,01 и р<0,05 соответственно [66]. Необходимо подчеркнуть, что при этом ни один из других ИПП не продемонстрировал подобного эффекта [58]. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании на здоровых добровольцах выявлено, что напроксен (500 мг/сут) совместно с плацебо в течение 7 дней снижал базальную секрецию муцина железами желудка на 39% (р<0,01), а стимулированную пентагастрином – на 49% (р<0,003). Концентрация желудочного муцина на фоне приема напроксена и плацебо снижалась с 0,54 (0,40–0,77) мг/мл до 0,42 (0,22–0,47) мг/мл; р<0,05. При последующем приеме напроксена совместно с рабепразолом (20 мг/сут) секреция муцина увеличивалась на 40% (р=0,05) и 67% (р=0,003) соответственно по сравнению с таковой при использовании напроксена с плацебо. Концентрация желудочного муцина на фоне терапии рабепразолом также была достоверно выше (на 62%) по сравнению с группой плацебо, р<0,001 [67]. Считается, что после применения рабепразола увеличение содержания муцина может быть вызвано только усилением его синтеза слизеобразующими клетками с последующим высвобождением в просвет желудка [58]. Данный плейотропный эффект рабепразола распространяется и на слизисто-бикарбонатный барьер пищевода. В исследовании, включавшем 15 больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью до и после 8-недельной терапии рабепразолом в дозе 20 мг/сут, наблюдение проводили в 4 этапа, во время которых имитировали гастроэзофагеальный рефлюкс: на I этапе изучали базовую секрецию и вводили раствор NaCl, на II и III этапах последовательно осуществляли инфузию HCl/пепсина, на IV этапе вновь вводили NaCl. Клиническая и эндоскопическая оценка курса терапии выявила у 93% пациентов полную ремиссию. Отмечен важный результат исследования: повышение концентрации муцина в эзофагеальном секрете на фоне приема рабепразола наблюдалось на всех этапах исследования: от 118% (р=0,013) на I этапе до 455% на IV этапе (р<0,001) [67]. Данные эффекты в настоящее время также объясняют воздействием рабепразола на NO-синтазу, а как известно, NO – один из основных регуляторов слизисто-бикарбонатного барьера [64]. Таким образом, рабепразол обладает рядом отличительных особенностей среди остальных ИПП, определяющих высокую целесообразность его выбора для проведения успешной ЭТ [20, 39, 46, 58]: 1. Эффект рабепразола максимален уже после первого приема (препарат активируется в широком диапазоне pH 0,8–4,9). 2. Доза рабепразола ниже по сравнению с дозами других ИПП (наивысшая фармакологическая активность). 3. Рабепразол надежнее подавляет секрецию соляной кислоты, потому что его разрушение в печени не зависит от наличия полиморфизмов гена цитP450 – эффекты рабепразола предсказуемы. 4. Рабепразол безопасен для пациентов, принимающих несколько препаратов одновременно. 5. Препарат обладает рядом плейотропных эффектов. Оригинальные препараты и дженерики: проблемы выбора. Для понимания сути проблемы необходимы четкие терминологические понятия. Так, на фармацевтическом рынке присутствуют два вида препаратов – оригинальные и воспроизведенные. Согласно статье 4 Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», определены понятия оригинального и воспроизведенного лекарственного препарата [68]. Оригинальное лекарственное средство – лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, защищенное патентом на срок до 20 лет. В документах Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) применяется термин «innovator pharmaceutical product» – это продукт, впервые разрешенный к применению на основе документа о его качестве, безопасности и эффективности. В литературе наиболее часто употребляются термины «оригинальный» препарат или «брендированный» (англ. innovator product, branded product) [17]. Воспроизведенное лекарственное средство – лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства. В отношении данных препаратов применяют термин «дженерик» (англ. generic product), что в дословном переводе с английского означает «непатентованный». ВОЗ, ввиду разной трактовки термина «дженерик» в разных странах, рекомендует использовать термин «мультиисточниковые лекарственные препараты» (англ. multi-source pharmaceutical products) – фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые могут быть или не быть терапевтически эквивалентными. Термин «дженерик» возник в 1970-е гг., когда считалось, что препараты-аналоги надо называть родовым «дженерическим» именем, в то время как оригинальные препараты имели свое торговое название, для того чтобы отличать оригинальный препарат от препаратов-аналогов. Сейчас это правило не соблюдается, и большинство дженериков имеют свое собственное название. Существенным доводом в пользу назначения дженериков всегда была их меньшая стоимость по сравнению со стоимостью оригинального препарата. 80% стоимости оригинального лекарственного средства составляет стоимость исследований эффективности и безопасности, а 20% – стоимость его синтеза. В то же время 50% себестоимости дженерика составляет стоимость действующего вещества, 50% – расходы на рекламу и продвижение препарата. Для того чтобы снизить стоимость лекарственных средств, ряд фармацевтических компаний либо изменяют методы синтеза, либо приобретают наиболее дешевые действующие вещества. Дженерики могут отличаться от оригинальных препаратов по технологии производства и степени очистки. Соответственно, дженерики далеко не всегда обладают должной биологической, фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату в силу использования некачественных субстанций и вспомогательных веществ [17, 18, 69, 70]. Пути решения проблемы. Чтобы избежать приема больным малоэффективного, неапробированного препарата, содержащего потенциально токсичные примеси, основными признанными ориентирами в выборе дженерических препаратов являются репутация компании-производителя, соответствие производства критериям GMP, биоэквивалентность оригинальному препарату, регистрация в странах с развитой контрольно-разрешительной системой, к которым относятся члены PIC–PI C/S – «Конвенции и схемы сотрудничества по фармацевтическим инспекциям» («старые» члены Евросоюза, США, Япония, Канада, Австралия, Австрия, Швейцария, Норвегия, Венгрия, Чехия, Словакия, Сингапур) [71]. Все вышеперечисленные требования можно отнести к рабепразолу, произведенному компанией «Д-р Редди'с», – Разо®, который уже доступен для пациентов в России. Необходимо отметить, что все производственные линии на всех заводах компании имеют сертификат GMP с постоянным подтверждением соответствия критериям GMP международными аудитами. Компания «Д-р Редди'с» имеет значительный опыт работы и заслуженный авторитет в нашей и других странах, она разрабатывает и поставляет большому количеству фармацевтических компаний (в т. ч. оригинаторов) качественные субстанции лекарственных средств. Доказана биоэквивалентность Разо® оригинальному препарату, и рабепразол компании «Д-р Редди'с», зарегистрирован FDA в «Оранжевой книге» в категории АВ (препарат полностью взаимозаменяем с оригинальным – имеет идентичный состав, форму выпуска, ингредиенты, дозу действующего вещества, путь введения), Appl № А076824. Таким образом, врачам и их пациентам предлагается препарат, который сочетает в себе высокую клиническую эффективность при проведении ЭТ, плейотропные эффекты, безопасность применения даже в условиях полипрагмазии при коморбидности, экономическую доступность и высокую культуру производства в соответствии с критериями GMP.